Что мне дать тебе теплый черничный сок. Целебный сок черники, польза и как готовить

Хронический лимфоидный лейкоз представляет собой группу заболеваний, характеризующихся увеличением в крови количества лимфоидных клеток. Эти заболевания классифицируют на основании морфологических особенностей, иммунофенотипических признаков, цитогенетических и молекулярно-онкологических отклонений. Некоторые лимфомы проявляются увеличением количества лимфоидных клеток в крови и инфильтрацией ими костного мозга.

На долю В-клеточного хронического лимфолейкоза приходится 30-40% всех лейкозов, диагностируемых в странах Европы и Северной Америки. Заболеваемость В-клеточным хроническим лимфолейкозом составляет 2,5 случая на 100 000 населения, мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Медиана возраста, в котором диагностируют заболевание, равна 65-70 годам, возраст 79% больных к моменту постановки диагноза превышает 60 лет. Четкая связь возникновения В-клеточного хронического лимфолейкоза с какими-либо факторами окружающей среды не выявлена. В этиологии заболевания, возможно, играют роль генетические факторы. Так, японцы, как проживающие в Японии, так и эмигрировавшие в другие страны, болеют В-клеточным хроническим лимфолейкозом реже. Описаны также семейные случаи заболевания.

Отношение мужчин и женщин -2:1; средний возраст проявления болезни - 65-70 лет. Накапливается масса неиммунокомпетентных клеток, страдают функции иммунитета и гематопоэз в костном мозге.

Стадии хронического лимфолейкоза

Клиническая стадия А (60% больных)

Отсутствие анемии и тромбоцитопении; увеличение менее трёх групп лимфатических узлов

Клиническая стадия В (30% больных)

Отсутствие анемии и тромбоцитопении;

Клиническая стадия С (10% больных)

Анемия и/или тромбоцитопении

Причины хронического лимфолейкоза

Неконтролируемый рост клона лейкозных клеток - результат того, что они не реагируют на сигналы к апоптозу. Эти клетки экспрессируют белок Bcl-2, подавляющий апоптоз.

Постепенное накопление малых лимфоцитов в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге и крови приводит к прогрессирующему увеличению размеров лимфатических узлов, инфильтрации селезенки и костного мозга. Результаты последних исследований в этой области позволили выделить два подтипа В-клеточного хронического лимфолейкоза. Оба подтипа развиваются из В-лимфоцитов, активированных антигенами и перестроивших свои иммуноглобулиновые гены. Однако для одного подтипа лейкозных клеток характерны дополнительные приобретенные мутации в иммуноглобулиновых генах, происходящие по мере созревания аффинности (гипермутация), в то время как в другом подтипе такие мутации не происходят.

К другим патоморфологическим особенностям В-клеточного хронического лимфолейкоза относят такие, как:

идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
гипогаммаглобулинемия;
нарушение функций Т-лимфоцитов.

Симптомы и признаки хронического лимфолейкоза

Часто заболевание начинается незаметно и долгое время не проявляется какими-либо симптомами.

В дальнейшем увеличиваются лимфоузлы на шее, в подмышечных и паховых областях. Лимфатические узлы не болезненны и не доставляют больным беспокойства, однако продолжают увеличиваться, образуя конгломераты. Одновременно происходит также и увеличение селезенки. Иногда гиперплазия лимфатического аппарата начинается с полости глотки, преимущественно часто увеличиваются лимфатические узлы брюшной полости, средостения.

Беспокоит тяжесть в животе. Происходит снижение массы тела.

Отмечается повышенная чувствительность больных к инфекции. Она обусловлена нарушениями иммунологического статуса больных, снижением синтеза антител, лейкемической инфильтрацией органов. Наиболее часты пневмонии, бронхиты, плевриты, ангины, абсцессы, флегмоны, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Начало заболевания очень незаметное. Диагноз устанавливают случайно при выполнении обычного анализа крови у 70% больных. Заболевание может проявляться анемией, инфекциями, безболезненной лимфаденопатией и общими симптомами, такими как ночная потливость или снижение массы тела. Однако чаще все симптомы появляются позже при прогрессировании болезни.

Клинические проявления разнообразны, но в целом хронический лимфолейкоз развивается исподволь. В настоящее время его часто диагностируют в ранней стадии, нередко на основании анализа крови, выполненного по другим причинам. Заболевание проявляется безболезненной лимфаденопатией, анемией или инфекциями, например опоясывающим герпесом. Общие симптомы возникают у больных с развернутой стадией лимфолейкоза и включают повышенную утомляемость, проливные поты по ночам, похудание. Для этой стадии характерна недостаточность функций костного мозга в виде выраженной в различной степени анемии, тромботопении и нейтропении.

Лимфаденопатия носит симметричный характер, часто бывает генерализованной. Спленомегалию к моменту постановки диагноза выявляют у 66% больных, гепатомеалию реже.

Поражение других органов при первом обращении к врачу выявляют редко.

Диагностика хронического лимфолейкоза

С диагностической целью выполняют следующие исследования.

Клинический анализ крови.
Исследование мазка крови.
Пункционная и трепанобиопсия костного мозга.
Иммунофенотипирование лимфоцитов.
Цитогенетическое исследование при кариотипировании и флюоресцентная гибридизация in situ с использованием зондов к наиболее часто поражаемым локусам.

В Национальном онкологическом институте разработали диагностические критерии хронического лимфолейкоза. Повышается количество лимфоцитов, а в мазке крови появляются малые лимфоциты и многочисленные тени разрушенных лимфоцитов, связанные с техническими погрешностями приготовления мазка Иммунофенотипирование поверхностных антигенов играет важную роль для исключения реактивного увеличения количества лимфоцитов (обычно Т-лимфоцитоза) лимфоцитоза, обусловленного другими лимфоидными опухолями. Для хронического лимфолейкоза характерна экспрессия лимфоцитами антигенов и слабая экспрессия поверхностных IgМ. К характерным цитогенети отклонениям, имеющим прогностическое значение, относят делецию длинно хромосомы 11 и короткого плеча хромосомы 17.

Диагноз основывают на выявлении в периферической крови зрелого лимфоцитоза (>5х109/л) с характерной морфологией и поверхностными клеточными маркёрами. Иммунное фенотипирование показывает, что лимфоцитоз обусловлен моноклональными В-клетками с поверхностными В-клеточными антигенами CD19 и CD23 и другими иммуноглобулиновыми лёгкими цепями каппа или лямбда и, что характерно, Т-клеточным антигеном CD5.

Другие ценные исследования при ХЛЛ - число ретикулоцитов и прямая проба Кумбса, так как вполне вероятна гемолитическая анемия. Для оценки степени иммуносуппрессии, характерной для этой болезни и прогрессирующей, определяют уровни иммуноглобулинов сыворотки. Для диагностики ХЛЛ необходимости в исследовании пунктата костного мозга и трепанобиопсии нет, но они могут быть полезны в трудных случаях для прогноза и мониторинга эффективности лечения. Стадия болезни - главный прогностический фактор. О плохом прогнозе свидетельствуют недавно открытые маркеры, такие как экспрессия CD38, мутации IgVH генов и цитогенетические поломки в хромосомах 11 и 17.

Дифференциальный диагноз

При наличии увеличения лимфатических узлов прежде всего необходимо проводить дифференциальный диагноз с лимфомами - опухолями лимфатических узлов.

Лимфогранулематоз, или лимфома Ходжкина, характеризуется злокачественным новообразованием лимфатической ткани и выявляется обнаружением в гистологическом препарате лимфатического узла многоядерных клеток Березовского-Штернберга или крупных одноядерных клеток Ходжкина.

С увеличением лимфатических узлов протекает ряд инфекционных заболеваний: инфекционный мононуклеоз, туберкулез, ВИЧ-инфекция, инфекционный паротит, туляремия, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз и др. Наряду с лихорадкой выявляют типичные для каждого инфекционного заболевания симптомы.

Лимфаденит связан с местным гнойным процессом, носит локализованный характер.

Лечение хронического лимфолейкоза

Лечение не увеличивает продолжительность жизни больных с ранней стадией хронического лимфолейкоза, когда он проявляется в основном лимфоцитозом и неосложненной лимфаденопатией. Системная терапия показана при появлении клинических симптомов и в стадии развернутых проявлений.

Ниже перечислены показания к лечению больных хроническим лимфолейкозом согласно рекомендациям, разработанным Британской комиссией по стандартам в гематологии.

Общие симптомы, связанные с лимфолейкозом [похудание более 10% за 6 мес, повышенная утомляемость или низкая функциональная активность (2 балла), лихорадка без явных признаков инфекции, ночной гипергидроз].
Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия с клиническими проявлениями.
Прогрессирующая анемия.
Прогрессирующая тромбоцитопения.
Прогрессирующий лимфоцитоз (более 300x109/л) или быстрое увеличение количества лимфоцитов (короткий период удвоения количества лимфоцитов).
Аутоиммунное заболевание, рефрактерное к преднизолону.
Рецидивирующая инфекция с гипогаммаглобулинемией или без нее.

Специфического лечения не требуется для большинства пациентов клинической стадии А, если не наступает прогрессия. Жизненный прогноз у пожилых пациентов обычно нормальный. Пациентам необходимо давать точную информацию о ХЛЛ и убедить в «доброкачественной» природе заболевания, так как диагноз лейкоза - неизбежная причина беспокойства.

Больным, которые нуждаются в лечении, в качестве средства выбора дают внутрь алкилирующий препарат хлорамбуцил. Он приводит к уменьшению общей массы лимфоцитов и даёт симптоматическое улучшение большинству пациентов. Средняя выживаемость больных - 5-6 лет. Эффективен также пуриновый аналог флударабин, хотя и увеличивает риск инфекций. Недостаточность костного мозга и аутоиммунные цитопении могут ответить на лечение кортикостероидами.

По мере прогрессирования болезни возрастает необходимость в поддерживающем лечении, например, трансфузии при симптоматической анемии или тромбоцитопении, быстрое лечение инфекций и для некоторых пациентов с гипогаммаглобулинемией - заместительная терапия иммуноглобулином. Лучевое лечение используют для лимфатических узлов, вызывающих дискомфорт или местную обструкцию, и для симптоматической спленомегалии. Спленэктомия может потребоваться для улучшения низких показателей крови из-за аутоиммунной деструкции или гиперспленизма и для ликвидации массивной спленомегалии.

Терапия первой линии

Наиболее часто применяют алкилирующий препарат хлорамбуцил или аналог нуклеозидов флударабин. Оба препарата можно назначать внутрь. Обычно они оказывают частичный эффект: уменьшение лимфоцитоза, повышение содержания гемоглобина и количества тромбоцитов в крови, уменьшение размеров лимфатических узлов и спленомегалии, уменьшение степени выраженности общих симптомов. По данным рандомизированных исследований, флударабин оказывал более полный эффект, сохранявшийся более длительное время, чем химиотерапия по схеме САР (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон) или хлорамбуцил. Однако статистически достоверной разницы в выживаемости больных, получавших флударабин в качестве терапии первой линии и другие препараты, не выявлено. Существуют данные, свидетельствующие о высокой эффективности (более 90%) флударабина в сочетании с циклофосфамидом (FC) и ритуксимабом (FCR). Недавно в Соединенном Королевстве завершилось исследование CLL4, посвященное сравнительному анализу эффективности лечения флударабином, флударабином и циклофосфамидом и хлорамбуцилом.

Терапию хлорамбуцилом обычно продолжают 6-12 мес, пока не улучшатся показатели крови и состояние больного, и прекращают, как только нормализуется 1ичество лимфоцитов. Флударабин назначают шестью курсами. Он обладает выраженным иммуносупрессивным свойством, особенно снижая количество лимфоцитов CD4, поэтому у больных повышается риск оппортунистических инфекций, -эких как герпетическая и пневмоцистная, сохраняющийся в течение многих месяцев после лечения. В связи с этим больным с профилактической целью назначают септрин и ацикловир в течение 6-12 мес. Алкилирующие препараты и флударабин могут вызвать аутоиммунный гемолиз, поэтому их следует с осторожностью применять у больных, у которых прямая антиглобулиновая реакция положительна. В «давно завершенном исследовании CLL4 хлорамбуцил вызывал гемолиз чаще, чем флударабин, хотя гемолиз, вызываемый последним, протекал тяжелее.

Глюкокортикоиды

Преднизолон в виде монотерапии вызывает уменьшение лимфоцитарной инфильтрации костного мозга и существенно уменьшает цитопению и другие клинические проявления. Терапию преднизолоном длительностью 1-2 нед целесообразно назначить в начале лечения больным с выраженной панцитопенией и лишь затем приступить к химиотерапии. Его следует назначать также при аутоиммунном гемолизе и тромбоцитопении.

Терапия второй линии и последующее лечение

При возникновении рецидива после первичной ремиссии, достигнутой хлорамбуцилом, можно вновь назначить хлорамбуцил, если ремиссия была длительной. Больным, рефрактерным к малым дозам хлорамбуцила или с непродолжительной первичной ремиссией, назначают флударабин. Полихимиотерапия по схеме CVP или CHOP становится альтернативой в тех случаях, когда терапия флударабином невозможна. Больным, у которых через год и более после лечения флударабином появляются признаки прогрессирования хронического лимфолейкоза, вновь можно назначить монотерапию флударабином.

Если признаки прогрессирования хронического лимфолейкоза появляются до истечения года после лечения флударабином, назначают сочетанную терапию флударабином и цикпофосфамидом.

У больных, рефрактерных к флударабину или у которых в дальнейшем появилась резистентность к этому препарату, прогноз неблагоприятный.

Алемтузумаб

Алемтузумаб представляет собой химерное анти-С052 антитело, которое экспрессируется широким спектром лимфоцитов, включая лейкозные. Препарат был испытан на 341 больном, рефрактерном к флударабину, в пяти рандомизированных обследованиях. Общая эффективность его составила 39% (полная ремиссия отмечена в 9,4% случаев, частичная - в 40%), отмечено увеличение медианы выживаемости по хавнению с известной выживаемостью больных с резистентностью к флударабину. Алемтузумаб - лицензионный препарат для лечения больных хроническим лимфо-1еикозом, которым флударабин не помогает. Терапия длится 12 нед и более, эффективна в отношении нарушенных показателей крови и в меньшей мере способствует уменьшению проявлений лимфаденопатии. Алемтузумаб оказывает выраженное иммуносупрессивное действие и повышает риск вирусных инфекций, в частности реактивации цитомегаловируса.

Трансплантация стволовых клеток

Традиционную аллотрансплантацию стволовых клеток при хроническом лимфолейкозе выполняют редко, так как она сопряжена с высокой летальностью (40-70%) от осложнений, связанных в значительной степени с пожилым возрастом больных и серьезными сопутствующими изменениями, связанными с проведенными ранее курса ми химиотерапии. Тем не менее, учитывая возможную реакцию «трансплантат против опухоли», в настоящее время изучают возможность применения аллотрансплантации стволовых клеток после подготовки больного химиотерапией по щадящей схеме.

Длительность ремиссии при хроническом лимфолейкозе зависит от ее полноты, поэтому следует достичь отсутствия минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью молекулярных методов или флоуцитометрии. Этого можно добиться с помощью высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации стволовых клеток. Больные, подходящие по своим показателям, могут быть включены в проводимое в настоящее время в Соединенном Королевстве исследование CLL5 для изучения эффективности ранней и отсроченной аутотрансплантации стволовых клеток после первой ремиссии хронического лимфолейкоза.

Лучевая терапия

При сдавлении жизненно важных органов увеличенными лимфатическими узлами эффективна фокальная лучевая терапия. Облучение селезенки приносит облегчение больным со спленомегалией, сопровождающейся болью, хотя а тех случаях, когда селезенка достигает значительных размеров и состояние больного позволяет, ее лучше удалить.

Спленэктомия

Спленэктомия эффективна при значительной спленомегалии. сопровождающейся выраженной анемией или тромбоцитопенией, связанными с гиперспленизмом, и при аутоиммунной гемолитической анемии, рефрактерной к преднизолону и цитотоксическим препаратам.

Перед тем как выполнить спленэктомию, больному вводят вакцину против пневмококковой. менингококковой и гемофильной инфекций. После спленэктомии необходима пожизненная пенициллинопрофилактика для предупреждения инфекций, которые у детей сопровождаются высокой летальностью.

При относительно небольшом размере селезенки ее можно удалить лапароскопически, что связано с меньшим риском осложнений, но при выраженной спленэктомии необходима традиционная операция.

Прогноз при хроническом лимфолейкозе

Радикальная химиотерапия приводит к достижению полной ремиссии в 20-45% случаев, с высокой 5-летней выживаемостью, однако токсичность данной терапии в 10% случаев может вызывать летальный исход.

Больные хроническим лимфолейкозом. лимфоциты которых содержат гипермутированные гены иммуноглобулинов, могут жить долго: медиана выживаемости у них достигает 25 лет. Но у больных с немутировавшими генами иммуноглобулинов медиана выживаемости составляет лишь 8 лет Экспрессия некоторых антигенов, включая CD38 и ZAP-70, сопряжена с менее благоприятным прогнозом. Экспрессия ZAP-70 коррелирует с количеством мутаций в генах иммуноглобулинов, поэтому этот антиген может служить в качестве маркера, имеющего прогностическое значение. Генетические отклонения, включающие делецию длинного плеча хромосомы 11 и короткого плеча хромосомы 17 , а также резистентность к флударабину сопряжены с неблагоприятным прогнозом.

Общая средняя выживаемость для больных ХЛЛ около 6 лет. У большинства пациентов клинической стадии А жизненная перспектива нормальная, однако на стадии С средняя выживаемость - 2-3 года.

Перспективы

Становится все более очевидным, что эффективность лечения хронического лимфолейкоза зависит от длительности ремиссии. Результаты высокодозной химиотерапии и лечения алемгузумабом показали важность достижения полной ремиссии и отсутствия минимальной резидуальной болезни при исследовании с помощью чувствительных молекулярных методов или флоуцитометрии. Дальнейшие меры, направленные на достижение полной ремиссии и повышение эффективности терапии, таковы:

сочетание высокодозной химиотерапии с назначением алемтузумаба;
сочетанное назначение антител, например алемтузумаба и ритуксимаба;
поддерживающая терапия антителами и химиопрепаратами;
аллогенная трансплантация стволовых клеток при новых схемах подготовки больного;
лечение, направленное на преодоление приобретенной блокады апоптоза, например с помощью флавопиридола.

Лимфолейкоз — это системное заболевание, характеризующееся накоплением b-лимфоцитов в периферической крови, лимфоузлах, селезенке, печени, вызывая, сбой иммунной системы. Лимфоциты - это клетки крови, которые отвечают за гуморальный иммунитет, проходят несколько стадий развития и если в какой то, стадии пошло нарушение, происходит их накопление в тех или иных тканях, идет мутация в геноме b-лимфоцита. Ранее считалось, что чаще болеют дети в возрасте от 4 лет, сейчас же развитие опухоли характерно для пожилых мужчин от шестидесяти лет. Женщины болеют реже. Код по международной классификации болезней МКБ-10: лимфоидный лейкоз (лимфолейкоз).

Общее описание

Особенность протекания лимфолейкоза сводится к бесконтрольному делению лимфоцитов, с последующим вторжением в ткани, которые к ним прилегают. Также возможны метастазы в ближайшие органы. Патология связана с разрастанием тканей в результате генетического или вирусного происхождения. До конца ученые не установили природу данной патологии.

Виды лимфолейкоза

Клетки, которые подверглись изменениям, классифицируют на острые и хронические. К острым лейкозам относят клетки еще недифференцированные молодые. Хроническому лимфолейкозу подвержены уже взрослые клетки.

Острый лимфолейкоз: симптомы

Симптомы, которые сопровождают острый лимфолейкоз:

Недомогание
Нарушение аппетита
Тошнота
Видимое снижение веса
Сухой кашель
Боли в области живота
Головная боль
Проявление боли в пояснице
Раздражительность
Увеличиваются лимфоузлы
Развиваются кровоизлияния (петехии), возникающие на коже и слизистых оболочках.
Поражается ЦНС
Иногда происходит изменение яичек.

На фоне перечисленных симптомов развивается общая интоксикация организма, которая сопровождается головной болью, рвотой, тошнотой, нарушением работы желудочно-кишечного тракта, диареей. Также нарушения происходят со стороны сердечной проводимости (аритмия, тахикардия).

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Для этого вида лейкоза необходимо скопление в крови уже взрослых клеток крови. Патология развивается очень медленно, и это не позволяет долгое время диагностировать болезнь. По международной классификации болезней хронический лимфолейкоз делится на стадии:

Начальная стадия (А) . Для нее свойственно небольшое увеличение лимфоузлов. Больной наблюдается без лучевой терапии. В этой стадии возможно только наблюдение.
Развернутая стадия (В) . Болезнь нарастает, начинают проявляться основные симптомы. Необходимо интенсивное лечение
Терминальная стадия (С) . На этой стадии болезнь переходит в злокачественную патологию. Происходит анемия и тромбоцитопения.

Симптомы ХЛЛ проявляются по нарастанию:

Общая слабость
Тяжесть с левого подреберья
Потеря веса (резкая)
Увеличенные лимфоузлы
Увеличивается печень, селезенка
Анемия
Тромбоцитопения (снижение тромбоцитов)
Снижение нейтрофилов (нейтропения), таким образом, организм становится более чувствительным к различным инфекциям
Аллергия

Причины патологии

Определить причину лимфолейкоза часто не представляется возможным. Многолетние исследования смогли определить основные факторы возникновения болезни. Это и генетическая предрасположенность, и вирусная этиология.

Факторы, провоцирующие лейкоз :

Бензол и продукты нефти.
Лекарственные средства (цитостатики).
Ионизирующее излучение.
Хромосомные мутации.
Наследственность.

Патогенез заключается в изменении синтеза ДНК кроветворных клетках, меняется генетический код. Клетки начинают быстро и бесконтрольно делиться, образуются клетки-клоны. Система иммунитета не успевает отслеживать и убивать мутированные клетки. Из костного мозга они уже переходят в лимфоидную ткань, селезенку, печень. Происходит прогрессивное угнетение кроветворения.

Диагностика

Заболевание чаще всего начинается бессимптомно медленно и обнаруживается при сдаче анализов при обращении в другом случае. При первом же осмотре обнаруживаются увеличенные лимфоузлы, часто возникающие при респираторных заболеваниях.

Диагностика лейкоза не вызывает трудностей. На отдельных стадиях заболевания картина крови может быть различна. Выявить патологию можно при увеличенном количестве лейкоцитов (лейкопения). Это более 5*109 л лейкоцитов при норме 4*109л, причем в крови обнаруживаются более молодые клетки (примерно 70%). Именно по изменению анализа крови ставится диагноз.

Основные анализы:

Общий анализ
Биохимический анализ крови
Анализ мочи
Биопсия костного мозга, лимфоузлов
УЗИ органов

Также необходима консультация некоторых специалистов: кардиолога, терапевта и других.

Лечение

При лимфолейкозе на первоначальных стадиях патология не всегда требует лечения. Больной находится под наблюдением врачей и периодически сдает анализ крови. Терапию проводят, когда болезнь находится в хронической форме. Эффективным лечением считается пересадка костного мозга, но к ней прибегают редко из-за сложности процедуры.

Главным способом лечения является химиотерапия. Для лечения пожилых людей используют препараты Хлорбутин и Циклофосфан.

Эффективно лечение глюкокортикостероидами, они убирают многие симптомы. С их помощью уменьшается в размерах селезенка и печень, устраняется интоксикация в организме.

Комбинированная терапия Кладрибин и Преднизолон позволяет добиться выздоровления. В дополняющей терапии могут применяться дезинтоксикационные, противорвотные, гемостатические препараты.

Также очень важно соблюдать диету. В рацион пациента должна входить пища богатая витаминами и микроэлементами, употреблять больше углеводов и клетчатки. Необходимо тщательно мыть и термически обрабатывать овощи и фрукты.

Лечение народными средствами

В народной медицине при лечении всех видов опухоли рекомендуется сок алоэ, так как является мощным адаптогеном и способен поднять иммунитет.

Также применяют витаминные чаи, настойку из красной щетки, отвар из плодов черной рябины, настойка сабельника и отвар медуницы. Добиться отличного результата возможно совмещая лечение народными средствами и традиционную медицину.

Прогнозы при данном заболевании

На начальном этапе хронического лейкоза пациента обследуют через каждые 3 месяца. Прогнозы на выздоровление возможны только исходя из активности болезни. В основном заболевание носит агрессивный характер с прогрессирующими симптомами. При такой форме смерть наступает в течение двух лет. В 70% случаев наблюдаются улучшения, полные выздоровления наблюдаются редко. Продолжительность жизни в среднем при доброкачественном заболевании составляет около десяти лет.

Профилактические меры

Непосредственной профилактики против лимфолейкоза не существует, как и универсального средства лечения.

Снизить риск возникновения болезни, возможно соблюдая ряд правил:

Вовремя обращаться к врачу.
Вести здоровый образ жизни.
Отказаться от вредных привычек.
Избегать канцерогенных продуктов.

Гемобластозы, или лейкозы – опухоли, состоящие из клеток крови, часто ошибочно называют рак крови. Несмотря на, без сомнения, злокачественную природу патологии, лейкемии (еще одно название этой группы болезней), как уже было сказано, происходят от клеток крови в различной стадии созревания. Тогда как рак, в традиционном понимании этого слова — опухоль, происходящая из эпителия: кожи или слизистых оболочек, в том числе выстилающих полости внутренних органов.

Если обычные болезни делят на острые или хронические исходя из продолжительности, то лейкозы различаются по степени зрелости клеток опухоли. Клетки крови в своем развитии проходят несколько стадий созревания. Если опухоль состоит из молодых – бластных клеток, лейкоз называется острым. Если большинство клеток опухоли представляют собой зрелые формы – это хроническая лейкемия.

Классификация хронических лейкозов

Лейкозы подразделяются на группы исходя их того, какой вид клеток крови начал бесконтрольно размножаться. По этому параметру хронические лейкозы делятся на:

миелолейкоз;
мегакариоцитарный лейкоз;
эритромиелоз;
моноцитарный;
макрофагальный;
тучноклеточный;
лимфолейкоз;
сублейкемический миелоз;
эритремия;
волосатоклеточный лейкоз;
парапротеинемические гемобластозы.

Хронические лейкозы чаще всего возникают у взрослых и пожилых людей. Самый частый из них — хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Он же хронический лимфолейкоз – патология преимущественно пожилых людей: в Европе медиана возраста пациентов составляет 69 лет. В России продолжительность жизни в целом ниже, поэтому возрастная группа, в которой патология встречается, чаще всего определяется как пациенты 40-60 лет. Хронический лимфолейкоз у детей встречается крайне редко, самая частая патология в этом возрасте – острый лимфоидный лейкоз.

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это злокачественная патология лимфатической ткани, при которой субстрат опухоли состоит преимущественно из зрелых лимфоцитов и обязательно создает очаги поражения в .

По клиническим проявлениям хронический лимфоцитарный лейкоз может быть:

с преобладанием поражения костного мозга;
с преобладанием поражения лимфатических узлов;
с преобладанием поражения селезенки;
с выраженными атоимунными осложнениями (тромбоцитопения, анемия).

Симптоматика

Хронический лимфолейкоз развивается очень медленно и симптомы могут не проявляться годами и даже десятилетиями, изменяя лишь показатели анализа крови. Процесс начинается с постепенного увеличения количества лимфоцитов в крови, что может быть диагностировано только лабораторно. По мере роста лимфоцитоза начинает снижаться количество других видов клеток крови: развивается анемия, возникает дефицит тромбоцитов (тромбоцитопения). Начальные симптомы анемии могут одновременно стать и первыми клиническими проявлениями лейкоза, но чаще всего они тоже проходят незамеченными. Это такие признаки как:

слабость;
бледность кожи и слизистых;
одышка при физической нагрузке;
потливость.

Также может подниматься температура, начаться немотивированная потеря веса.

Огромное количество лимфоцитов (в тяжелых случаях может достигать 600 х 10 9 /л при норме до 4,8) не только заполняют кровь. Они инфильтрируют костный мозг и оседают в лимфоузлах, которые начинают увеличиваться, причем равномерно по всем группам тела, в том числе брюшной полости, средостении. Хронический лимфоцитарный лейкоз отличается от большинства других патологий, вызывающих увеличение лимфоузлов тем, что при нем лимфатические узлы остаются совершенно безболезненными. Их консистенция напоминает тесто, а размеры могут достигать 10 – 15 см. Конечно, если такие огромные лимфатические узлы находятся в средостении, то они могут сдавить жизненно важные органы, вызывая дыхательную и сердечно-сосудистую недостаточность.

Вслед за лимфоузлами увеличивается селезенка – тоже из-за инфильтрации лимфоцитами. Потом печень. Эти два органа обычно не разрастаются до гигантских размеров, хотя бывают и исключения.

Хронический лимфолейкоз вызывает иммунные нарушения. Лейкемические B — лимфоциты перестают вырабатывать антитела. А поскольку количество нормальных клеток резко уменьшается, антител становится недостаточно для того, чтобы сопротивляться бактериальным инфекциям, частота которых увеличивается. Чаще всего поражаются дыхательные пути – возникают тяжелые бронхиты, распространенные пневмонии, плевриты. Нередки и инфекции мочевыводящих путей или поражения кожных покровов. Еще одно следствие измененного иммунитета – появление антител к собственным эритроцитам, что вызывает гемолитическую анемию, которая клинически проявляется желтухой. Недостаток тромбоцитов вызывает кровотечения – от точечных кровоизлияний до массивных носовых, желудочно-кишечных, у женщин – маточных.

Как долго будет протекать хронический лимфоцитарный лейкоз, заранее предсказать невозможно – темпы развития варьируются в широких пределах. Основные причины смерти:

кровотечения;
кровоизлияния в головной мозг;
инфекционные осложнения;
анемии;
сдавление жизненно важных органов увеличенными лимфатическими узлами.

Лабораторная диагностика

Как уже упоминалось, при хроническом лимфолейкозе первые симптомы – . Зачастую диагноз ставится именно на этой стадии. Картина крови при хроническом лимфолейкозе характеризуется такими изменениями как:

лейкоцитоз от 10-15х10 9 /л;
преобладание лимфоцитов (85-90%);
появление пролимфоцитов и теней Гумпрехта – Боткина, разрушенных при приготовлении мазка ядер лимфоцитов;
анемия;
тромбоцитопения.

Стадии хронического лимфолейкоза определяются согласно классификации Binet.

A. Гемоглобин выше 100 г/л, тромбоцитов больше 100 х 10 9 /л, лимфоузлы увеличены в 1-2 областях.
B. Показатели крови аналогичны предыдущей стадии, лимфатические узлы увеличены в 3 и более областях.
C. Гемоглобина меньше 100 г/л, тромбоцитов меньше 100 х 10 9 /л.

Медиана выживаемости при стадии А – более 120 месяцев, B – 61 месяц, С – 32 месяца.

Лечение хронического лейкоза

Если при большинстве онкологических заболеваний упущенное время может в буквальном смысле означать упущенную жизнь, то лечение хронического лимфолейкоза назначается далеко не всегда. Примерно у 40% пациентов эта форма лейкоза развивается медленно, и при обнаруженной на стадии А патологии прогнозируемая продолжительность жизни ничем не отличается от прогноза для среднестатистического человека того же пола и возраста. В этом случае предпочтительней выжидательная тактика. Препараты, используемые для лечения рака крови, имеют тяжелые побочные действия. Поэтому В-клеточный хронический лимфолейкоз имеет строгие показания к лечению:

Беспричинное похудание на 10% и более за последние 6 месяцев;
Потеря способности работать, и, тем более, обслуживать себя самостоятельно;
Беспричинный субфебрилитет (температура около 37-37.5);
Рост анемии или дефицита тромбоцитов;
Появление аутоимунной анемии или тромбоцитопении;
Селезенка выступает из-под реберной дуги на 6 и более см. (в норме она не прощупывается);
Массивное увеличение лимфоузлов, усиление процесса;
Количество лимфоцитов удвоилось менее чем за 6 месяцев.

В основном лечение направлено на устранение осложнений. Сам по себе рак крови этой разновидности пока считается неизлечимым. А с учетом того, что пациенты, как правило, весьма почтенного возраста, лечение подбирается исходя из общего состояния больного. Химиопрепараты используются в минимально токсичных дозировках, чаще всего с паллиативной целью (продление жизни и избавление от страданий). Активно комбинированную химиотерапию, направленную на достижение ремиссии используют для лечения относительно молодых и физически активных пациентов.

Хронический лимфолейкоз является распространенным онкологическим заболеванием в западных странах.

Данное онкологическое заболевание характеризуется большим содержанием зрелых аномальных В-лейкоцитов в печени, крови. Поражению подвергаются и селезенка, костный мозг. Характерным признаком недуга можно назвать стремительное воспаление лимфатических узлов.

На начальной стадии лимфолейкоз проявляется в виде увеличения внутренних органов (печени, селезенки), анемии, кровоизлияний, повышенной кровоточивости.

Также, происходит резкое снижение иммунитета, возникновения частых инфекционных заболеваний. Окончательный диагноз можно установить только после проведения целого комплекса лабораторных исследований. После этого же и назначается терапия.

Причины развития хронического лимфолейкоза

Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.

В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.

Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.

Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.

Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.

Хронический лимфолейкоз и его классификация

Учитывая все морфологические признаки, симптоматику, стремительность развития, реакцию на лечение лимфолейкоз хронический классифицируют на несколько видов. Так, одним видов является ХЛЛ доброкачественного течения.

В этом случае самочувствие пациента остается хорошим. Уровень лейкоцитов в крови увеличивается слабым темпом. Со времени установления и подтверждения данного диагноза до заметного увеличения лимфоузлов, как правило, проходит много времени (десятилетия).

Больной в данном случае полностью сохраняет свою активную трудовую деятельность, ритм и образ жизни не нарушается.

Также, можно отметить и такие типы хронического лимфолейкоза:

Форма прогрессии. Лейкоцитоз развивается стремительно, на протяжении 2-4 месяцев. Параллельно происходит увеличение лимфоузлов у больного.
опухолевая форма. В этом случае можно наблюдать ярко выраженное увеличение размеров лимфоузлов, но лейкоцитоз слабо выражен.
костномозговая форма. Наблюдается стремительная цитопения. Лимфатические узлы не увеличиваются. Остаютс нормальные размеры селезенки и печени.
лимфолейкоз хронический с парапротеинемией. Ко всей симптоматики данного заболевания добавляется еще моноклональная М или G-гаммапатия.
прелимофцитная форма. Данная форма отличается тем, что лимфоциты содержат нуклеолы. Они выявляются при анализе мазков костного мозга, крови, исследовании тканей селезенки и печени.
волосатоклеточный лейкоз. Воспаления лимфатических узлов не наблюдается. Но, при исследовании выявляется спленомегалия, цитопения. Диагностика крови показывает наличие лимфоцитов с неровной, обрывчатой цитоплазмой, с ростками, напоминающие ворсинки.
Т-клеточная форма. Встречается достаточно редко (5% всех больных). Характеризуется инфильтрацией (лейкемической) дермы. Развивается очень быстро и стремительно.

Достаточно часто на практике встречается лимфолейкоз хронический, который сопровождается увеличением селезенки. Лимфоузлы при этом не воспаляются. Специалисты отмечают всего три степени симптоматического течения данного заболевания: начальная, стадия развернутых признаков, термальная.

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ можно только по анализу крови.

При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.

Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.

Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.

В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.

Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:

повышенная утомляемость;
усталость;
снижение трудоспособности;
головокружения;
бессонницы.

При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.

Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.

В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.

К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.

Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:

малые В-лимфоциты;
крупные лимфоциты;
тени Гумпрехта;
атипичные лимфоциты.

Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.

Хронический лимфолейкоз: лечение

Лечение разных стадий заболевания проводится разными методами. Так, для начальной стадии этого хронического недуга врачи выбирают тактику выжидания. Пациенту необходимо проходить обследования каждые три месяца. Если в этот период не наблюдается развития недуга, прогрессирования, лечение не назначается. Достаточно просто регулярных обследований.

Терапия назначается в тех случаях, когда количество лейкоцитов увеличивается минимум вдвое на протяжение всего полугода. Главным методом лечения такого заболевания является, конечно же, химиотерапия. Как показывает практика врачей, высокой эффективностью отмечается сочетание таких препаратов:

ритуксимаб;
флударабин;
циклофосфамид.

Если прогрессирование хронического лимфолейкоза не прекращается, доктор назначает большое количество гормональных препаратов. Далее важно своевременно произвести пересадку костного мозга. В пожилом возрасте химиотерапия и оперативное вмешательство могут быть опасными, тяжело переносимыми. В таких случаях специалисты принимают решение по проведению терапии моноклональными антителами (монотерапия). При этом используется такой препарат, как хлорамбуцил. Иногда его сочетают с ритуксимабом. Преднизолон могут назначать в случае аутоиммунной цитопении.

Такое лечение длится до наступления заметного улучшения состояния пациента. В среднем, курс этой терапии составляет 7-12 месяцев. Как только улучшение состояния стабилизируется, терапия прекращается. В течение всего времени после окончания лечения, больной регулярно проходит диагностику. Если в анализах или в самочувствии больного наблюдаются отклонения, это указывает на повторное активное развитие хронического лимфолейкоза. Терапию возобновляют вновь в обязательном порядке.

Чтобы облегчить состояние больного на короткий срок прибегают к помощи лучевой терапии. Воздействие происходит на область селезенки, лимфатических узлов, печени. В некоторых случаях высокой эффективностью отмечается проведение облучения всего тела, только в малых дозах.

В целом, лимфолейкоз хронический относят к числу неизлечимых онкологических заболеваний, которое имеет длительных срок протекания. При своевременном лечении и постоянном осмотре доктора, болезнь имеет относительно благоприятный прогноз. Только в 15% всех случае хронического лимфолейкоза происходит стремительное прогрессирование, нарастание лейкоцитоза, развитие всей симптоматики. В таком случае летальный исход может наступить спустя один год после постановки диагноза. Для всех остальных же случаев характерным является вялотекущее прогрессирование недуга. При этом пациент может прожить до 10 лет после выявления данной патологии.

Если определяется доброкачественное протекание хронического лимфолейкоза, больной живет десятилетиями. При своевременном проведении терапии, улучшение самочувствия пациента происходит в 70% случаев. Это очень большой процент для онкологического заболевания. Но, полноценные, стойкие ремиссии встречаются редко.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов - обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме - иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ - наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 - до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65-69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% - до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л - это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз - 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию -первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах - от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови - до 60–70%, в костном мозге до - 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов - нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США ( ). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране ( ). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения - аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах - 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии - 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них - хлорамбуцил - используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ - были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат - циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) - моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 - это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая - в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 - это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых - 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 - это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока - примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H - это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела - человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% - полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину - крайне неблагоприятный прогностический признак.

Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию - ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H - частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции - лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Литература

Руководство по гематологии/ под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005.
Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
Chronic lymphoid leukemias edited by B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. New York, 2001.
Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе// Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
Волкова М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза// Гематология и трансфузиология. 2006. № 2. С. 27–33.

М. А. Волкова , доктор медицинских наук, профессор

Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва